Vor fünf Jahren entfloh Carl Johnson dem Gangsterleben in Los Santos, San Andreas... einer Stadt, die zwischen Gang-Rivalitäten, Drogen und Korruption zu Grunde geht. Einer Stadt, in der Filmstars und Millionäre sich abschotten und Dealer und Gangmitglieder die Oberhand erzwingen.
Jetzt, in den frühen 90ern kehrt Carl zurück. Seine Mutter wurde ermordet, seine Familie ist gespalten und seine früheren Freunde befinden sich alle auf gutem Wege ins Chaos.
Als er in San Andreas eintrifft warten schon ein paar korrupte Cops auf ihn und nehmen ihn in die Mangel. Um seine Familie zu retten und die Strasse wieder zu übernehmen, muss CJ quer durch San Andreas eine Mission nach der anderen absolvieren.